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Résumé de la conférence

Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) chroniques peuvent évoluer vers un mode fibrosant. Cela est vrai pour les PID idiopathiques ainsi que les PID d'étiologie connue. La terminologie de fibrose pulmonaire progressive (FPP) est définie par une progression du processus fibrosant au cours de la PID, malgré un traitement approprié. Les critères de progression se basent sur les données cliniques, sur les données de l'imagerie thoracique et des explorations fonctionnelles respiratoires. D'ailleurs, la SPLF recommande de suivre l'évolution d'une PID fibrosante en se basant sur les symptômes, la capacité vitale forcée (CVF), la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et le scanner thoracique.

La définition de fibrose pulmonaire progressive a été bien établie selon les recommandations de l'ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022. Elle est définie par les critères suivants : une aggravation des symptômes respiratoires, un déclin des performances respiratoires mesuré par une diminution de plus de 5% de la CVF ou un déclin de plus de 10% de la DLCO sur une année de suivi, et une progression radiologique.

Sur le plan épidémiologique, près de 40% des PID fibrosante en dehors de la fibrose pulmonaire idiopathique progressent dans les 2 ans malgré un traitement approprié. Les PID secondaires aux connectivites représentent la plus grande proportion, ainsi que les pneumopathies d'hypersensibilité chronique, et la sarcoïdose. Certains facteurs de risque sont associés à une progression de la maladie, notamment le pattern Pneumonie interstitielle commune (PIC) au cours des PID secondaires à la polyarthrite rhumatoïde, le tabagisme et l'absence d'identification d'un antigène au cours des pneumopathies d'hypersensibilité. Le phénotype progressif présente un mauvais pronostic par rapport au phénotype stable au cours des PID chroniques, en particulier lorsqu'il s'agit de pneumopathies idiopathiques et de sarcoïdose.

Sur le plan thérapeutique, l'essai INBUILD a démontré les bienfaits du Nintedanib dans la réduction du déclin de la CVF au cours de la fibrose pulmonaire progressive. L'essai RELIEF, évaluant les bénéfices de la Pirfénidone dans la FPP, a été interrompu en raison d'un faible recrutement, toutefois les résultats suggèrent un bénéfice dans la réduction du déclin de la CVF. Certaines études ont rapporté l'efficacité des traitements immunosuppresseurs tels que le rituximab et le cyclophosphamide dans le traitement de la fibrose pulmonaire secondaire.

En conclusion, dans le cas d’une PID secondaire, les manifestations immuno-inflammatoires doivent être la première cible du traitement. Il est impératif d'intervenir dans une phase réversible qui permet une amélioration clinique du patient et une amélioration du pronostic. Le Nintédanib reste le traitement de première intention au cours des fibroses pulmonaires progressives, tandis que la Pirfénidone peut être envisagée en deuxième intention. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'efficacité des antifibrosants en association avec les immunosuppresseurs.

Recommandations :

Chez les patients avec FPI connue, la progression est définie selon les recommandations ATS/ERS/JRS/ALAT par :

1. L’aggravation des symptomes respiratoires

2. Sur le plan EFR :

• Chute de la CVF ≥5% de la valeur prédite pendant une année de suivi
• Chute de la DLCO > 10 % de la valeur prédite pendant une année de suivi

3. Evidence TDM de la progression :

• Extension ou augmentation des bronchiectasies de traction
• Nouvelles condensations en verre dépoli avec bronchiectasies de traction
• Nouvelles réticulations
• Nouveau ou extension du rayon de miel
• Accentuation ou extension des réticulations
• Aggravation de la diminution du volume pulmonaire.

Le suivi EFR (CVF, DLCO) tous les 3 à 4 mois la 1 année et TDM 1X / an pour dépister les complications comme le cancer bronchique.

Pour la prise en charge ; d’après les essais thérapeutiques INBUILD et RELIEF : 1ère intention : Nintédanib en 2ème intention Pirfénidone.

Résumé de la conférence

Les discussions multidisciplinaires (DMD) sont cruciales au cours des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) afin d'obtenir un diagnostic précis et déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Ces DMD permettent d'analyser le contexte clinique, d'évaluer les résultats de la tomodensitométrie thoracique et de discuter de la nécessité d'une confirmation histologique, en particulier en présence de patterns indéterminés ou d'alternatives diagnostiques à une pneumonie interstitielle commune (PIC). La biopsie pulmonaire est suivie d'une DMD qui permet généralement d'obtenir un diagnostic précis en confrontant les données de la tomodensitométrie et de l'histologie.

Actuellement, deux techniques de biopsie pulmonaire sont disponibles : la cryobiopsie transbronchique (CBTB) et la biopsie pulmonaire chirurgicale (BPC). Le choix entre ces deux techniques dépend de plusieurs critères tels que le coût, les contraintes matérielles, la morbi-mortalité et la rentabilité diagnostique. La BPC dépend de la présence dans le centre d'un chirurgien thoracique et de l'équipement nécessaire pour une vidéo thoracoscopie sous anesthésie générale. Le coût de cet équipement varie selon les centres. Quant à la CBTB, elle nécessite un pneumologue interventionnel bien entraîné à la technique, se fait sous anesthésie générale avec une bronchoscopie rigide. Les équipements nécessaires sont un bronchoscope souple et une cryode à usage unique.

Concernant l’analyse anatomopathologique, il est indispensable d'avoir une interaction entre le pneumologue et l'anatomopathologiste, qui doit établir un pattern histologique à partir de prélèvements plus petits que ceux de la BPC. La taille optimale des prélèvements en CBTB n'est pas encore déterminée, mais il semble que 5 millimètres de grand axe soit satisfaisant. La CBTB coûte environ 1500 € par geste, jusqu'à 3700 € en cas de complication, tandis que BPC coûte respectivement 4500 € et 5800 €, selon les données de la Sécurité Sociale française. Une étude rétrospective publiée en 2016 a comparé les résultats chez 297 patients explorés par CBTB et 150 patients explorés par BPC. La durée d'hospitalisation était nettement plus courte lors de la CBTB, avec un taux de complications et de mortalité nettement plus faible. La rentabilité diagnostique était de 82% pour le groupe de la CBTB, contre 98% pour le groupe de la BPC. Le taux d'exacerbation des fibroses pulmonaires idiopathiques (FPI) après une BPC est d'environ 2,1% à 2,9%, selon les études, avec un taux de mortalité d'environ 1,5%. Une méta-analyse incluant 11 études avec 731 patients explorés par CBTB, une seule exacerbation de FPI a été rapportée avec un seul décès. Selon une autre étude, les principales complications imputables à la CBTB étaient le pneumothorax et l'hémoptysie, avec une mortalité d'environ 0,7%. La rentabilité diagnostique varie entre 73% et 84%, selon les études. Elle est meilleure lorsqu'il s'agit d'une FPI. Dans une étude observationnelle transversale, l'ajout de données histologiques a augmenté la certitude du diagnostic de manière similaire dans le groupe de la CBTB (29% à 63%) et dans le groupe de BPC (30% à 65%), avec une cohérence interobservateur similaire dans les deux groupes et un diagnostic modifié de la même manière dans les deux groupes.

Dans la série réalisée à Lille, 73 patients ont subi une CBTB. La rentabilité diagnostique était de 75%, avec un taux de pneumothorax compliquant la procédure de 34% et un taux de d’hémoptysie de 13,7%. Aucun décès n'a été rapporté, et cette technique a permis de diagnostiquer 9 cancers. La CBTB est reconnue comme une technique moins invasive, avec des contre-indications essentiellement liées aux risques hémorragiques. Un taux de plaquette supérieur à 75 000/mm3 et un taux de prothrombine supérieur à 50% sont requis.

Actuellement, les recommandations de l’ ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022 proposent la CBTB au même niveau que la BPC lorsque cela est réalisé dans un centre expert. Les recommandations françaises de 2021 proposent la CBTB comme une alternative avec des indications comparables, mais réservent cette technique aux centres entraînés.

Ainsi, elle se positionne comme une alternative lorsque la BPC n'est pas possible, notamment chez les patients âgés présentant une capacité vitale inférieure à 50%, une DLCO inférieure à 30% ou une hypertension pulmonaire supérieure à 45 mmHg. Dans les centres experts, elle est proposée comme une alternative, de première intention même en dehors de contre-indications à la BPC, en tenant compte des préférences des patients.

Recommandations 

• Si le tableau radio-clinique permet d’évoquer une UIP, pas d’indication à la biopsie pulmonaire selon les dernières recommandations publiées par COTTIN à la RMR en 2022.
• Si l’indication de la biopsie pulmonaire se pose la cryobiopsie (cryoBTB) est privilégiée à la biopsie chirurgicale. La durée d’hospitalisation moyenne est de 2,6j si cryoBTB versus 6,1 jours si chirurgie (P < 0,0001). 
• La taille de 5mm obtenue par cryoBTB est suffisante à faire le diagnostic.
• Les complications de la cryoBTB sont nettement inférieures : pas d’hémoptysie sévère, le risque de mortalité est de 0,3% versus 2,7% par la chirurgie; cependant le risque de pneuomthorax est de l’ordre de 20,2 % avec la cryoBTB.
• Concernant le risque d’exacerbation de PID, dans la méta-analyse de Johannson et al (Annals ATS 2016) portant sur 11 études (731 patients) : 1 exacerbation de FPI (0,14% des patients) et 1 décès (0,14% des patients).
• La rentabilité diagnostique est 82,8% cryBTB versus 98,7%.

Résumé de la conférence

La chirurgie mini-invasive (VATS) : les exérèses simples sont indiquées dans les petites tumeurs périphériques, les CBP stades précoces, l’absence de lésion endoscopique, pas d’adhérences ou de symphyse, et la scissure complète.

Cette chirurgie doit assurer la sécurité du patient et obéir à une résection R0 avec curage.

Elle a l’avantage d’éviter les douleurs induites par l’atteinte nerveuse induite par la thoracotomie classique, avec des petites incisions, une durée d’hospitalisation courte et une réhabilitation précoce (quelques heures après l’acte).

Cependant ses contraintes sont essentiellement le risque hémorragique qui induit à la conversion de l’acte, le risque de variations anatomiques inattendues et la durée opératoire plus longue.

La chirurgie robot-assistée : elle permet d’éviter les mouvements intuitifs avec une grande liberté de mouvements avec une vision 3D et une stabilité des gestes.

Ses inconvénients sont essentiellement le coût exorbitant avec la présence de points fixes dans l’espace, l’absence de retour de force et une durée longue de l’acte.

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La RT stéréotaxique est indiquée dans :

• Stade I: T1 ; T2a No
• Patient qui refuse la chirurgie

Etude TROG0902 CHISEL phase 3, dont l’objectif principal c’est les rechutes locales qui était 14% dans le groupe RT stéréotaxique versus 31% groupe RT globale

Dans les formes opérables : L’étude CHANG est en faveur de la RT stéréotaxique versus chirurgie en terme de SG et SSP à 3ans (SG : RT 95% versus 79%/ SSP : 86% versus 80%).

Les contre-indications à la RT stéréotaxique :

• patient ne pouvant pas tenir le décubitus dorsal,
• atteinte ganglionnaire hilaire ou médiastinale (EBUS, TEP)
• PID
• Taille > 6 cm (CI relative)
• Nombre de lésions > 3 (CI relative)
• Localisation ultracentrale (CI relative) : nécessité fractionnement de dose.

2. Dans les stades III inopérables :

RT-CT concomitante (ESMO 2020) puis immunothérapie de consolidation (SG 66%) et même amélioration de la survie sans métastases

Si ce schéma n’est pas possible passer au mode séquentiel

3. Dans les stades III opérables :

• RT-CT si R1
• Patients à haut risque,en cours d’analyse.

Résumé de la conférence

• En périopératoire : essais CheckMate816/IMPOWERO10/AEGEAN
• Localement avancé : essai PACIFIC
• Métastatique ESMO
• Métastatique et sans addiction oncogénique ESMO

1. En périopératoire :

2. Dans les stades localement avancés : Etude PACIFIC (New England Journal en 2018) 

• Essai randomisée phase 3 CBNPC stade III non résecable sans progression après RT-CT puis +/-   immunothérapie (10 mg/kg/ j) >12 mois.
• La SG à : 2ans  60% groupe immuno, la SSP est de 44% dans le groupe immuno versus 27 mois groupe placebo
• A 5 ans : SG 47,6 mois (40%) groupe immuno versus 29,1 mois (33%) groupe contrôle. Pour la SSP :1/3 des patients sous immuno sont guéris.

3. Dans les stades métastatiques sans addiction oncogénique : Recommandations ESMO :

Dans les CE : étude Hedriks Ann Onco 2023 : immunothérapie+/-CT pour tous les patient, PS :2.

• Dans les ADK sans addiction oncogénique, l’immunothérapie est administrée selon le taux de PDL1 seule ou avec CT, en 1^ére ligne ou en 2^éme
• Dans les CPC métastatiques : immunothérapie+/-CT (cisplatine +etoposide) = STANDARD OF CARE.

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Les toxidermies médicamenteuses regroupent un ensemble d’affections secondaires aux effets indésirables médicamenteux. Les mécanismes physiopathologique se distinguent en immuno-allergiques et pharmacologiques ou toxiques.

Résumé de la conférence

La cellule éosinophile, découverte pour la première fois en 1879 est caractérisée par de multiples récepteurs membranaires, plusieurs médiateurs secrétés et la présence de granules intracellulaires.
Au cours de l’asthme, une fois stimulé, l’éosinophile va libérer des médiateurs cytotoxiques sur l’épithélium et induire la stimulation du mastocyte. Cette cascade inflammatoire est impliquée dans l’hyperréactivité et le remodelage bronchique

En étudiant de près l’inflammation type T2, on constate que le recrutement de l’éosinophile dépend de deux voies, la voie Th2 (sécrétion d’IL4, IL13, IL5) et ILC2 (IL13,IL5). Cette inflammation T2 englobe en effet deux phénotypes comprenant un profil atopique (allergique) et un profil non allergique (ex, polypose nasale) ce qui a été mis en évidence dans plusieurs cohortes dont « the Frensh COBRA »
L’évaluation de l’inflammation éosinophilique est importante afin d’identifier le phénotype d’asthme, l’activité de la maladie, et définir ainsi les patients éligibles à une biothérapie. Cette évaluation peut se faire via des moyens invasifs, en particulier les biopsies bronchiques, le lavage broncho-alvéolaire ou les méthodes non invasives tels que l’expectoration induite et la mesure de la fraction NO expiré (FeNO). Cependant, il faut prendre en considération que le taux d’éosinophiles sanguins varie en fonction du nycthémère, la prise de corticoïdes, du tabagisme, les saisons voire même le délai d’acheminement du prélèvement au laboratoire. Il a été constaté que les taux les moins stables étaient entre 150 et 300/mm³ et que seulement 10% des patients avaient une hyperéosinophilie supérieure à 500/mm³.
Une étude multicentrique menée dans 6 services de pneumologie à Paris et IDF sur une population d’asthmatiques avec sup à 1000/mm³, distingue des sous-groupes représentés par l’ABPA (20 ,5%) les vascularités (15,9%) mais près de la moitié avaient un asthme sans particularités et seulement 1% présentaient un syndrome d’hyper éosinophilie. Ceci nous amène à conclure que le taux d’éosinophiles sanguins n’est pas directement lié au degré de sévérité de l’asthme. En effet le taux des éosinophiles n’est pas synonyme de l’activité sécrétoire et la concentration des médiateurs. Par contre, l’EDN ou Eosinophil-Deriveded Neurotoxin, presque exclusivement secrétée par l’éosinophiles reflète mieux l’activité inflammatoire de l’éosinophile. Ainsi, le taux d’éosinophiles ne signifie pas toujours dysfonction d’organe mais l’évaluation des Eo sanguins est importante dans l’asthme non contrôlé pour discuter l’intérêt d’une biothérapie et rechercher des formes rares d’asthme tout en considérant une approche globale..

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Les progrès faits en allergologie ces dernières années ont permis la mise à disposition d’une multitude d’allergènes. A partir d’une source, différents composants sont extraits et purifiés.
Certaines familles d’allergènes, présents dans différentes sources allergéniques, sont à l’origine de fréquentes réactions croisées.

On en cite :

1. Les PR10 : allergène majeur du bouleau (Bet v1), protéine thermolabile et responsable d’allergie croisée entre pollen de bouleau et fruits provocant le plus souvent un syndrome oral (ex, pèche: rPrup 1, arachide: rArah 8 ..)
2. Les LTP : allergène majeur de la pariétaire (Parj1 et Parj2), protéines résistantes et la chaleur et à la digestion et peuvent ainsi induire de réactions allergiques sévère. Il faut y penser en cas d’allergie aux fruits crus et cuits (pèche : rPru p3 et rPru P7 et noisette : r Cora8)
3. La tropomyosine : commune aux crustacés (crevette :Pen a1), blattes, mollusque et acariens (Der p10) peut être à l’origine de réactions sévères.
4. Les protéines de stockage : sont stables et thermorésistantes peuvent provoquer des allergies alimentaires potentiellement sévères (ex, arachide : Ara h2, Ara h3 ; noisette: Cor a9…)

En pratique clinique, le dosage des allergènes moléculaires ne permet pas de distinguer entre sensibilisation et allergie croisée mais permet d’affiner le diagnostic vers un phénotype rassurant (PR10 et profilées) ou plus sévère (LTP et protéines de stockage).

En matière de poly sensibilisation, on peut pratiquer une immunothérapie allergénique (ITA) si les tests cutanés sont positifs, les symptômes cliniques sont présents au cours de la saison concernée, et les allergènes moléculaires correspondants majeurs sont positifs. Toutefois, la recherche d’allergène moléculaire ne doit pas se substituer à un interrogatoire minutieux, un examen clinique complet et des tests cutanés en pricks.

Résumé de la conférence

L’épithélium bronchique, première barrière protégeant les poumons contre les agressions physiques, est siège de différents phénomènes immunologiques et inflammatoires qui contribuent au remodelage et à l’inflammation observés chez les asthmatiques et définissent les endotypes de l’asthme.

L’asthme est souvent associé à une réponse immunitaire de type TH2 impliquant les éosinophiles, la fraction exhalée du NO et les IgE. Cependant, depuis quelques années de nouvelles cascades inflammatoires dont le mécanisme n’est pas parfaitement précis ont été mis en évidence. Ces autres endotypes mettent en jeu les cellules TH1, TH17 et polynucléaires neutrophiles formant un groupe très hétérogène désigné comme faible activité TH2.

La prise en charge de l’asthme sévère a été révolutionnée par l’avènement des biothérapie en 2005 avec la molécule « Omalizumab » ou anti IgE qui est indiquée dans l’asthme allergique sévère, puis le « Mepolizumab /Reslizumab », anti IL5, le « Benraluzimab », anti récepteur IL5 et le « Dupilumab », anti IL4-IL13 qui sont plus actifs dans l’asthme sévère à éosinophiles. Ces différentes biothérapies ont des effets très variables sur les biomarqueurs de l’inflammation TH2 et donc l’asthme TH2 d’une manière globale.

En effet les biothérapies présentent de nombreuses insuffisances puisqu’ils agissent essentiellement sur les asthmes à profil TH2,  réduisent les exacerbations de seulement 50 %,  et visent les voies immunologiques en aval de la cascade inflammatoire TH2. Il était donc important de concevoir une biothérapie qui englobe la cascade inflammatoire en agissant bien en amont et en prenant en considération les patients à profil TH2 faible.

L’étude approfondie de la physiopathologie de l’épithélium au cours de l’asthme a permis de mettre en évidence une modification de sa structure, du mucus, un épaississement de la membrane basale et une rupture au niveau des jonctions favorisant le passage d’allergènes. L’épithélium joue un autre rôle déterminant en secrétant les alarmines : IL25, IL33 et TSLP  qui sont synthétisées aussi par les cellules inflammatoires.

Nombreuses études ont établi que ces alarmines sont fortement exprimées chez les patients souffrant d’asthme sévère prouvant ainsi leur rôle important dans l’inflammation TH2.

Les essais cliniques portant sur les anti-alarmines comme biothérapie ont avancé des résultats prometteurs indépendamment du profil th2 ou allergique.

L’étude « NAVIGATOR » menée par J.Corren a montré l’efficacité du « Tezepelumab » (anti -TSLP) dans la réduction des biomarqueurs de l’inflammation, les exacerbations et l’amélioration du vems.

Quant aux autres anti-alarmines : anti-IL33 « Itepekimab » et anti ST2 « Astegolimab », les résultats sont moins significatifs mais semblent agir sur l’asthme non th2.

L’évolution de la pathogénie de l’asthme a évolué au fil des années allant de la théorie neuropsychologique aux phénomènes inflammatoire jusqu’aux désordres de la barrière épithéliale ouvrant la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

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L’urticaire est caractérisée par une éruption papuleuse érythémateuse prurigineuse qui superficielle, fugace et disparait sans traces au bout de 24 heures. L’angiœdème est un œdème des tissus sous cutanés et/ou sous muqueux qui se diffuse de façon ubiquitaire, asymétrique, en nappe donnant une sensation de tension douloureuse avec risque d’atteinte laryngée dangereuse et des manifestations viscérales.

On classe les urticaires en aigue et chronique selon la durée des symptômes ; 24 à 48 heures pour l’aigue et plus de 6 semaines avec tendance à la persistance et la récidive pour la forme chronique.
Les urticaires chroniques peuvent être inductibles, secondaires à des facteurs déclenchants, reproductibles, ou spontanées auxquels cas, il faut écarter les diagnostics différentiels tels que les maladies inflammatoires
Les mécanismes des urticaires sont complexes. L’acteur principal est l’activation mastocytaire et la libération d’histamine.

L’urticaire aigue est une réaction d’hypersensibilité type 1 faisant intervenir l’activation sa de multiples récepteurs mastocytaires tels que RFcε à IGE et CD117 à SFC (migration et maturation) contrôlés par un mécanisme de régulation intracellulaire.
L’urticaire chronique spontanée se caractérise par un infiltrat cellulaire inflammatoire mixte, un infiltrat neurogénique, une activation de la voie extrinsèque de la coagulation et du complément. L’activation mastocytaire se fait aussi via des auto-allergènes ou auto-anticorps avec baisse du seuil de dégranulation.

Quand à l’urticaire chronique inductible, il s’agit d’évènements similaires d’activation mastocytaire tels que les IgG anti IgE au cours de l’urticaire au froid.
Le traitement repose principalement sur les anti-histaminiques mais les progrès des connaissances de ces mécanismes ouvrent de nouvelles perspectives aux traitements visant les différentes étapes.

Les angiœdèmes bradykiniques représentent 1% des AO contre les 99% des AO histaminiques. Ils sont principalement d’origine héréditaire du à un déficit du C1 inhibiteur et déclenchés par le stress, la prise médicamenteuse (IEC) ou la grossesse.

En l’absence de contexte familial il faut rechercher une pathologie sous jacente (syndrome lympho-prolifératif). L’angiœdème à C1 inhibiteur normal peut être iatrogène ou secondaire à une mutation. Le traitement repose essentiellement sur les inactivateurs, le blocage des récepteurs bradykiniques ou encore l’augmentation de production de C1inh par le foie (Danazol).