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Résumé de la conférence

En cas d’asthme non contrôlé par un traitement optimal personnalisé, une évaluation par un expert est nécessaire afin d’ajuster le traitement notamment l’ajout de LAMA, de l’azithromycine et le contrôle des comorbidités et des facteurs associés avant de prescrire une biothérapie.

L’Omalizumab (IgE) est indiqué en cas d’asthme allergique modéré à sévère, polypose nasale, urticaire chronique et asthme avec sensibilisation aux moisissures. Il permet une réduction des exacerbations automnales.

Les anti IL5 (Respizumab, Mepolizumab, Benralizumab) sont indiqués en cas d’hyperéosinophilie supérieurs à 300/µl avec des exacerbations. Le Benralizumab permet une réduction des défects ventilatoires dus au mucus chez les patients asthmatiques non contrôlés avec des bouchons muqueux significatifs.

Le Dupilumab (IL4R/13R) est indiqué pour l’asthme Th2 sévère non contrôlé par corticothérapie inhalé avec 2 autres médicaments de contrôle (eosinophile >150/µl et/ou FeNO >20) et pour les atopies sévères. Il permet de diminuer le risque d’exacerbation sévère en cas d’hypereosinophilie majeur et persistante.

Finalement le Tezepelumab est indiqué pour l’asthme sévère T2 ou non T2 mais avec des meilleurs résultats si le FeNO ou les Eosinophilie sont augmentés.

Par ailleurs l’expression génique Th2 est non corrélée aux taux de cytokines, ni aux taux des IgE, mais elle est modérément corrélée avec l’Eosinophile et le FeNO.

Les critères de réponse aux traitements, selon les recommandations de l’EEACI, sont principalement les exacerbations, le niveau de contrôle de l’asthme, la qualité de vie, les effets secondaires du traitement, la fonction respiratoire (VEMS), l’utilisation de la corticothérapie (inhalé ou orale) et le recours aux traitements d’urgence.

Selon le consensus DELPHI, les supers répondeurs sont les patients qui ont au moins 2 critères majeurs parmi les 3 : disparition des exacerbations, une amélioration importante du contrôle et l’arrêt d’une corticothérapie orale.

La réévaluation sera réalisée toutes les 3-6 mois. En cas de réponse insuffisante, il faut réévaluer l’inflammation, vérifier le mécanisme et le dosage du traitement et rechercher les anticorps neutralisants avant de changer la biothérapie.

Résumé de la conférence

La cellule éosinophile, découverte pour la première fois en 1879 est caractérisée par de multiples récepteurs membranaires, plusieurs médiateurs secrétés et la présence de granules intracellulaires.
Au cours de l’asthme, une fois stimulé, l’éosinophile va libérer des médiateurs cytotoxiques sur l’épithélium et induire la stimulation du mastocyte. Cette cascade inflammatoire est impliquée dans l’hyperréactivité et le remodelage bronchique

En étudiant de près l’inflammation type T2, on constate que le recrutement de l’éosinophile dépend de deux voies, la voie Th2 (sécrétion d’IL4, IL13, IL5) et ILC2 (IL13,IL5). Cette inflammation T2 englobe en effet deux phénotypes comprenant un profil atopique (allergique) et un profil non allergique (ex, polypose nasale) ce qui a été mis en évidence dans plusieurs cohortes dont « the Frensh COBRA »
L’évaluation de l’inflammation éosinophilique est importante afin d’identifier le phénotype d’asthme, l’activité de la maladie, et définir ainsi les patients éligibles à une biothérapie. Cette évaluation peut se faire via des moyens invasifs, en particulier les biopsies bronchiques, le lavage broncho-alvéolaire ou les méthodes non invasives tels que l’expectoration induite et la mesure de la fraction NO expiré (FeNO). Cependant, il faut prendre en considération que le taux d’éosinophiles sanguins varie en fonction du nycthémère, la prise de corticoïdes, du tabagisme, les saisons voire même le délai d’acheminement du prélèvement au laboratoire. Il a été constaté que les taux les moins stables étaient entre 150 et 300/mm³ et que seulement 10% des patients avaient une hyperéosinophilie supérieure à 500/mm³.
Une étude multicentrique menée dans 6 services de pneumologie à Paris et IDF sur une population d’asthmatiques avec sup à 1000/mm³, distingue des sous-groupes représentés par l’ABPA (20 ,5%) les vascularités (15,9%) mais près de la moitié avaient un asthme sans particularités et seulement 1% présentaient un syndrome d’hyper éosinophilie. Ceci nous amène à conclure que le taux d’éosinophiles sanguins n’est pas directement lié au degré de sévérité de l’asthme. En effet le taux des éosinophiles n’est pas synonyme de l’activité sécrétoire et la concentration des médiateurs. Par contre, l’EDN ou Eosinophil-Deriveded Neurotoxin, presque exclusivement secrétée par l’éosinophiles reflète mieux l’activité inflammatoire de l’éosinophile. Ainsi, le taux d’éosinophiles ne signifie pas toujours dysfonction d’organe mais l’évaluation des Eo sanguins est importante dans l’asthme non contrôlé pour discuter l’intérêt d’une biothérapie et rechercher des formes rares d’asthme tout en considérant une approche globale..

Résumé de la conférence

L’épithélium bronchique, première barrière protégeant les poumons contre les agressions physiques, est siège de différents phénomènes immunologiques et inflammatoires qui contribuent au remodelage et à l’inflammation observés chez les asthmatiques et définissent les endotypes de l’asthme.

L’asthme est souvent associé à une réponse immunitaire de type TH2 impliquant les éosinophiles, la fraction exhalée du NO et les IgE. Cependant, depuis quelques années de nouvelles cascades inflammatoires dont le mécanisme n’est pas parfaitement précis ont été mis en évidence. Ces autres endotypes mettent en jeu les cellules TH1, TH17 et polynucléaires neutrophiles formant un groupe très hétérogène désigné comme faible activité TH2.

La prise en charge de l’asthme sévère a été révolutionnée par l’avènement des biothérapie en 2005 avec la molécule « Omalizumab » ou anti IgE qui est indiquée dans l’asthme allergique sévère, puis le « Mepolizumab /Reslizumab », anti IL5, le « Benraluzimab », anti récepteur IL5 et le « Dupilumab », anti IL4-IL13 qui sont plus actifs dans l’asthme sévère à éosinophiles. Ces différentes biothérapies ont des effets très variables sur les biomarqueurs de l’inflammation TH2 et donc l’asthme TH2 d’une manière globale.

En effet les biothérapies présentent de nombreuses insuffisances puisqu’ils agissent essentiellement sur les asthmes à profil TH2,  réduisent les exacerbations de seulement 50 %,  et visent les voies immunologiques en aval de la cascade inflammatoire TH2. Il était donc important de concevoir une biothérapie qui englobe la cascade inflammatoire en agissant bien en amont et en prenant en considération les patients à profil TH2 faible.

L’étude approfondie de la physiopathologie de l’épithélium au cours de l’asthme a permis de mettre en évidence une modification de sa structure, du mucus, un épaississement de la membrane basale et une rupture au niveau des jonctions favorisant le passage d’allergènes. L’épithélium joue un autre rôle déterminant en secrétant les alarmines : IL25, IL33 et TSLP  qui sont synthétisées aussi par les cellules inflammatoires.

Nombreuses études ont établi que ces alarmines sont fortement exprimées chez les patients souffrant d’asthme sévère prouvant ainsi leur rôle important dans l’inflammation TH2.

Les essais cliniques portant sur les anti-alarmines comme biothérapie ont avancé des résultats prometteurs indépendamment du profil th2 ou allergique.

L’étude « NAVIGATOR » menée par J.Corren a montré l’efficacité du « Tezepelumab » (anti -TSLP) dans la réduction des biomarqueurs de l’inflammation, les exacerbations et l’amélioration du vems.

Quant aux autres anti-alarmines : anti-IL33 « Itepekimab » et anti ST2 « Astegolimab », les résultats sont moins significatifs mais semblent agir sur l’asthme non th2.

L’évolution de la pathogénie de l’asthme a évolué au fil des années allant de la théorie neuropsychologique aux phénomènes inflammatoire jusqu’aux désordres de la barrière épithéliale ouvrant la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

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